Tính an toàn của thuốc Tamiflu trên các đối tượng khác nhau

Tamiflu có an toàn với tất cả các đối tượng sử dụng hay không?

Bài viết này tập trung vào hiệu lực và an toàn của Oseltamivir (Tamiflu). Liệu thuốc có an toàn trên các đối tượng khác nhau: Trẻ em, người trưởng thành hay người suy giảm miễn dịch?

CDC (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ) báo cáo tỷ suất hiệu lực là 36% với vaccine cúm 2017-2018, và ngày càng có nhiều người trưởng thành và trẻ em cần đến sự chăm sóc tại khoa cấp cứu vì các triệu chứng và biến chứng liên quan đến cúm. CDC báo cáo trích dẫn tổng cộng 84 trường hợp tử vong ở trẻ em liên quan đến cúm và tỷ suất nhập viện liên quan đến cúm là 67.9 trên 100,000 người trong mùa 2017-2018. Hiện tại, CDC khuyến nghị sử dụng điều trị bằng thuốc kháng virus ở trẻ em dưới 2 tuổi, người trưởng thành từ 65 tuổi trở lên, những người sinh sống tại các viện dưỡng lão và các cơ sở chăm sóc mạn tính khác, người Mỹ bản địa và người Alaska, trẻ em dưới 19 tuổi đang được điều trị dài hạn bằng Aspirin, những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) > 40, phụ nữ đang mang thai hoặc sau sinh (2 tuần sau sinh), người bị suy giảm miễn dịch, bao gồm do sử dụng thuốc hoặc do nhiễm HIV, và những ai có bệnh phổi mạn tính (bao gồm hen phế quản), bệnh tim mạch (bao gồm tăng huyết áp), thận, gan, huyết học (bao gồm bệnh hồng cầu hình liềm), hoặc rối loạn chuyển hóa (bao gồm đái tháo đường) hoặc các tình trạng thần kinh hoặc phát triển thần kinh.

Tuy nhiên với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của mùa cúm năm đó, các nhà cung cấp có nhiều khả năng kê đơn điều trị bằng thuốc kháng virus cho những bệnh nhân khỏe mạnh trước đây nằm ngoài quần thể được CDC đề nghị, dẫn đến tình trạng thiếu thuốc trên toàn nước Mỹ và nguy cơ xuất hiện đề kháng. Khi chống chỉ định với điều trị bằng thuốc kháng virus bị giới hạn trong các phản ứng quá mẫn, câu hỏi thực sự trở thành: Ai là người được hưởng lợi từ nó và bằng chứng gì là cần thiết để sử dụng thuốc trong điều trị?

Trẻ em

Ngoài các khuyến nghị của CDC, American Academy of Pediatrics khuyến nghị xem xét điều trị bằng liệu pháp kháng virus cho bất kỳ trẻ khỏe mạnh nào nghi ngờ bị cúm. Hiệu lực và lợi ích của liệu pháp kháng virus ở trẻ em đang được tranh luận rộng rãi. Tổng quan mới nhất của Cochrane năm 2014 báo cáo rằng ở trẻ em khỏe mạnh, việc điều trị bằng thuốc kháng virus giúp giảm thời gian làm giảm triệu chứng đầu tiên xuống 29 giờ (khoảng tin cậy [CI] 95% 12-47 giờ). Tuy nhiên, không quan sát thấy tác dụng trên trẻ em bị hen. Ngoài ra, tổng quan không tìm thấy bằng chứng về việc giảm nhập viện hoặc các biến chứng cúm nghiêm trọng bao gồm viêm phổi, viêm phế quản, viêm xoang hoặc nhiễm trùng tai ở trẻ em khỏe mạnh hoặc hen phế quản.

Mặt khác, một tổng quan hệ thống năm 2017 về 5 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 2561 bệnh nhân so sánh Oseltamivir với giả dược ở trẻ em đã cho thấy liệu pháp kháng virus giúp giảm thời gian mắc bệnh 17.6 giờ. Khi loại trừ bệnh nhân mắc hen phế quản, liệu pháp kháng virus đã cho thấy giảm thời gian này 29.2 giờ. Ngoài ra, nguy cơ phát triển viêm tai giữa sau đó thấp hơn 34% ở nhóm dùng liệu pháp kháng virus. Kết quả tương tự cũng được thấy trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn về 695 trẻ khỏe mạnh, trong đó thời gian bị bệnh giảm 36 giờ và sự phát triển sau đó của viêm tai giữa đã giảm 44%.

Các nghiên cứu cũng cho thấy rằng điều trị bằng thuốc kháng virus sớm có thể làm giảm tỷ suất mắc bệnh liên quan đến cúm. Một thử nghiệm hồi cứu trên 4447 trẻ khỏe mạnh trước đây bị cúm do bác sĩ chẩn đoán cho thấy trẻ em dùng Oseltamivir có khả năng chẩn đoán viêm phổi sau đó thấp hơn 51.7%. Sự giảm này cũng liên quan đến sự giảm đáng kể về mặt thống kê sử dụng kháng sinh, cũng như các phòng khám ngoại trú và cấp cứu.

Ở trẻ em mắc các tình trạng y tế mạn tính (bao gồm cả những trẻ bị hen phế quản được điều trị bằng thuốc giãn phế quản hoặc steroid và bệnh đái tháo đường được điều trị bằng thuốc), liệu pháp kháng virus có liên quan đến việc giảm nhập viện 14 ngày sau khi chẩn đoán cúm. Tuy nhiên, nghiên cứu không cho thấy bất kỳ sự giảm đáng kể nào khi nhập viện do viêm phổi hoặc viêm tai giữa.

Sự giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê phổ biến nhất trong nhập viện 14 ngày sau khi bị cúm có liên quan đến giảm thể tích máu (30%), các biểu hiện khác của cúm (18%), các nguyên nhân liên quan đến đường tiêu hóa (15%) và nhiễm trùng (9%), tất cả đều có thể bị ảnh hưởng bởi các tình trạng y tế mạn tính của những bệnh nhân này.

Ở trẻ em, việc sử dụng liệu pháp kháng virus cũng có liên quan đến một vài tác dụng phụ, trong đó phổ biến nhất liên quan đến các vấn đề về đường tiêu hóa. Những vấn đề này thường chỉ giới hạn ở nôn mửa, tiêu chảy, kém ăn và buồn nôn. Mặc dù các báo cáo trường hợp chủ yếu từ Nhật Bản đã gợi ý mối quan hệ giữa Oseltamivir ở trẻ em và các biến cố tâm – thần kinh (bao gồm mê sảng, co giật và viêm não), nhưng điều này chưa được chứng minh trong các nghiên cứu có đối chứng hoặc nghiên cứu tiền lâm sàng.

Mặc dù dường như có dữ liệu mâu thuẫn trong tài liệu về lợi ích của việc điều trị bằng thuốc kháng virus ở trẻ em khỏe mạnh, hầu hết các dữ liệu ủng hộ điều trị bằng thuốc kháng virus đều làm giảm khoảng 24 giờ thời gian triệu chứng, nhưng cũng làm tăng nguy cơ tác dụng phụ đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Đặt dữ liệu này vào bối cảnh lâm sàng, thời gian rút ngắn của các triệu chứng liên quan đến cúm có thể bị phủ nhận bởi các tác dụng phụ của thuốc do chúng giống như các triệu chứng. Do đó, trong khi các bằng chứng cho thấy sự giảm khoảng thời gian khiêm tốn, nó có thể không liên quan đến lâm sàng.

Ngoài ra, về hiệu lực của liệu pháp kháng virus trong việc ngăn ngừa các biến chứng của bệnh cúm, hầu hết các dữ liệu cho thấy giảm nguy cơ viêm tai giữa khi sử dụng liệu pháp kháng virus, tuy nhiên, nguy cơ viêm phổi do bội nhiễm vi khuẩn là nghiêm trọng nhất mà điều đó lại không được định lượng tốt. Trong thử nghiệm của tổng quan Cochrane, trong số 107 thử nghiệm lâm sàng thu được, có những định nghĩa không nhất quán về viêm phổi: Một số thử nghiệm xác định viêm phổi được xác nhận bằng X-quang trong khi các thử nghiệm khác sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng nhiều hơn.

Trong khi thử nghiệm của Cochrane cho thấy liệu pháp kháng virus làm giảm viêm phổi tự báo cáo chưa được kiểm chứng, 5 thử nghiệm sử dụng định nghĩa chẩn đoán bằng X-quang chi tiết không quan sát thấy sự giảm. Barr và các cộng sự thấy rằng việc sử dụng thuốc kháng virus có liên quan đến sự giảm phát triển viêm phổi sau đó, nhưng một lần nữa điểm kết thúc này không được xác định rõ. Đó cũng là một chẩn đoán lâm sàng, có thể khác nhau giữa các nhà cung cấp.

Trong nghiên cứu của Pedtro và các cộng sự, viêm phổi được xác định bằng cách sử dụng mã ICD 10 của bệnh viện mà không có định nghĩa nghiêm ngặt về bệnh được chẩn đoán lâm sàng so với chẩn đoán X-quang. Do đó, đánh giá hiệu lực của thuốc kháng virus trong việc ngăn ngừa viêm phổi liên quan đến cúm đã trở nên phức tạp do sự không nhất quán trong định nghĩa chẩn đoán.

Cuối cùng, khi xem lại tài liệu, dường như có một khoảng cách giữa các khuyến nghị của CDC và bằng chứng tài liệu về hiệu lực của thuốc kháng virus ở trẻ em bị hen phế quản. Trong khi thử nghiệm của tổng quan Cochrane cho thấy sự giảm nhẹ thời gian triệu chứng ở trẻ em khỏe mạnh, không có tác dụng rõ rệt nào ở trẻ em bị hen phế quản. Ngoài ra, điều trị bằng thuốc kháng virus không liên quan đến việc giảm các biến chứng của cúm như viêm phổi hoặc viêm tai giữa ở trẻ em bị hen phế quản. Khi loại trừ trẻ em bị hen phế quản, Malosh và các cộng sự phát hiện thấy sự gia tăng gấp đôi về thời gian giảm triệu chứng ở trẻ em được điều trị bằng thuốc kháng virus.

Người trưởng thành

Khuyến cáo về việc sử dụng thuốc kháng virus ở người trưởng thành khỏe mạnh trước đây chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng. Một phân tích gộp các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn 2001-2007 trong điều trị bằng thuốc kháng virus ở người trưởng thành ngoại trú cho thấy, trong bốn thử nghiệm với tổng số 1410 người tham gia, so sánh Oseltamivir với giả dược ở người trưởng thành khỏe mạnh, sự giảm trung bình về thời gian mất triệu chứng là 0.55 ngày. Các cá nhân có nguy cơ đã rút ngắn thời gian mất triệu chứng trung bình 0.74 ngày với Oseltamivir (dựa trên bốn thử nghiệm với tổng số 1472 người tham gia).

Trong khi kết quả của nghiên cứu này cho thấy một số hiệu lực trong việc sử dụng thuốc kháng virus không chỉ có ở những người trưởng thành có nguy cơ cao hoặc khỏe mạnh, một phân tích gộp về dữ liệu của nhà sản xuất chưa được công bố được thực hiện bởi AAFP cho thấy với người trưởng thành khỏe mạnh, Oseltamivir đã làm giảm thời gian làm giảm triệu chứng 0.7 ngày, không có sự khác biệt về tỷ suất nhập viện giữa Oseltamivir và giả dược. Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy nôn mửa và buồn nôn đã tăng lên trong quá trình điều trị và NNTH (số người cần điều trị bằng thuốc để mắc một biến cố) là 28 trong nhóm giả dược và 22 trong nhóm Oseltamivir. Tương tự, một đánh giá hệ thống năm 2014 về các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh Oseltamivir với giả dược cho thấy liệu pháp kháng virus giúp giảm thời gian giảm triệu chứng 16.8 giờ ở người trưởng thành khỏe mạnh, nhưng không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào về nhập viện. Việc sử dụng Oseltamivir cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ tác dụng phụ về tâm thần (NNTH = 94 ở nhóm giả dược so với 36 ở nhóm thuốc kháng virus), đau đầu (NNTH = 32 ở nhóm giả dược so với 18 ở nhóm thuốc kháng virus) và buồn nôn (NNTH = 25 trong giả dược so với 11 trong nhóm thuốc kháng virus).

Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy ở người trưởng thành khỏe mạnh, lợi ích của việc điều trị bằng thuốc kháng virus chỉ giới hạn ở việc giảm các triệu chứng dưới một ngày, nhưng cũng có thể liên quan đến các tác dụng bất lợi như nôn mửa, buồn nôn, đau đầu và các triệu chứng tâm thần.

Người suy giảm miễn dịch

Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo tỷ suất nhập viện cao hơn và các biến chứng liên quan đến cúm ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, bao gồm các bệnh nhân HIV/AIDS, người nhận ghép tủy xương và cơ quan rắn, bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu và chạy thận nhân tạo, cũng như những người phải sử dụng corticosteroid toàn thân kéo dài. Ngoài ra, bệnh nhân suy giảm miễn dịch biểu hiện thời gian phát tán virus kéo dài hơn với thời gian trung bình là 19 ngày so với 6.4 ngày ở bệnh nhân khỏe mạnh. Khởi đầu bằng Oseltamivir đã được chứng minh là làm giảm sự tiến triển của viêm phổi cũng như giảm thời gian phát tán virus ở những bệnh nhân có trải qua cấy ghép tế bào gốc tạo máu.

Kết quả tương tự đã được tìm thấy ở những bệnh nhân nhiễm HIV. Một nghiên cứu năm 2009 trên 15 trẻ em ở độ tuổi đi học bị nhiễm HIV với số lượng tế bào T-CD4 > 350 tế bào/mL đã báo cáo thời gian phát tán virus giảm từ ba đến sáu ngày khi đo lường bằng nuôi cấy virus, có khả năng làm giảm tốc độ lây truyền. Ngoài ra, một nghiên cứu trên 126 bệnh nhân nhiễm HIV ở Thành phố Mexico cho thấy rằng việc không sử dụng Oseltamivir có liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng. Tài liệu về điều trị bằng thuốc kháng virus trong quần thể bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị giới hạn ở cỡ mẫu nhỏ và chủ yếu là nghiên cứu hồi cứu. Mặc dù nguy cơ gia tăng các biến chứng liên quan đến cúm đã được xác định rõ ở các quần thể này, nhưng cần có thêm bằng chứng để xác định lợi ích của thuốc kháng virus trong việc giảm các biến chứng này.

Thời gian điều trị

Xem xét hiệu lực của liệu pháp kháng virus trong các tập hợp con quần thể khác nhau, thời gian của các triệu chứng cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định bắt đầu điều trị. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 1190 người khỏe mạnh trước đây ở Bangladesh cho thấy ở những người tham gia đăng ký đã qua 48 giờ kể từ khi khởi phát bệnh, không có sự khác biệt về thời gian của các triệu chứng giữa nhóm giả dược và nhóm điều trị, trong khi thời gian điều trị giảm một ngày ở bệnh nhân được điều trị, những người đăng ký trong vòng 48 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng. Ở những bệnh nhân khởi phát từ 48 giờ trở đi, điều trị trong vòng 12 giờ đầu tiên đã giảm thời gian mắc bệnh trung vị 75.4 giờ. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch hoặc bị bệnh nặng phải nhập viện, điều trị tới 5 ngày sau khi khởi phát triệu chứng có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện. Thời gian điều trị không chỉ ảnh hưởng đến tiến trình bệnh, tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong mà còn có thể làm giảm thời gian phát tán virus và do đó làm giảm nguy cơ lây nhiễm.

Đề kháng với thuốc kháng virus

Mặc dù việc bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus đã cải thiện tiên lượng và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nhưng nó cũng có liên quan đến sự phát triển tình trạng đề kháng thuốc. Sự đề kháng với các thuốc ức chế neuraminidase đã được báo cáo ở nhiều bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch sau khi sử dụng liệu pháp kháng virus kéo dài (từ 23-75 ngày). Mặc dù sự kháng thuốc được xác định bằng cách sử dụng trình tự gen của virus, nhưng không biết liệu nó có liên quan đến lâm sàng hay không.

Khuyến nghị không nhất quán

CDC khuyến nghị sử dụng liệu pháp kháng virus ở những người có nguy cơ cao và khuyên nên điều trị bằng thuốc kháng virus cho bất kỳ cá nhân khỏe mạnh, có triệu chứng nào trước đây trên cơ sở phán đoán lâm sàng. CDC tuyên bố rằng “các thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu quan sát cho thấy điều trị bằng thuốc kháng virus sớm có thể rút ngắn thời gian sốt và các triệu chứng bệnh, và có thể làm giảm nguy cơ biến chứng do cúm (ví dụ: viêm tai giữa ở trẻ nhỏ, viêm phổi và suy hô hấp).”

Tuyên bố này trái ngược hoàn toàn với FDA, cơ quan này tuyên bố rằng “Oseltamivir phosphate không ngăn ngừa được nhiễm trùng vi khuẩn có thể xảy ra với cúm.” Ngoài ra, danh sách các thuốc thiết yếu gần đây nhất của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 2017 đã hạ bậc Oseltamivir từ một loại thuốc “nòng cốt” thành thuốc “bổ sung”, trích dẫn rằng việc sử dụng thuốc kháng virus nên được giới hạn ở “bệnh nặng do nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm virus cúm ở những bệnh nhân trầm trọng phải nhập viện.”

Vì thử nghiệm của tổng quan Cochrane và các tài liệu khác cho thấy liệu pháp kháng virus chỉ có lợi ích khiêm tốn, đặc biệt là ở những người khỏe mạnh, dường như có một sự thay đổi với các chính sách bảo thủ hơn về việc sử dụng các loại thuốc này. Các khuyến nghị mâu thuẫn, cũng như sự không nhất quán giữa các tài liệu về lợi ích thực sự của thuốc kháng virus, đã khiến cho việc sử dụng thuốc kháng virus trở nên khó khăn và khó thiết lập một cách tiếp cận dựa trên bằng chứng vững chắc.

Tài liệu tham khảo

Lucy Liu, MSIV , Carmen Avendano, MD, Tamiflu: To Use or Not to Use?, https://www.emra.org/emresident/article/tamiflu/